> 健康 >

超2亿元、超5万例,泛癌种早筛将如何被拿下?

2022-11-02 15:58 来源:综合

一管血筛查多种癌症,已经成为癌症早筛参与者们的共识。

在燃石医学等国内公司陆续拉开泛癌种项目研发大幕后,几乎是毫无预兆地,诺辉健康也启动了泛癌种早筛的大队列研究。“用一管血实现多个高发癌症的早筛早诊,是全球研究者攻坚的‘珠穆朗玛峰’。”朱叶青表示,在技术平台的性能完成内部验证后,诺辉健康也迅速加入这个战队。

11月1日,北京大学医学部与诺辉健康举行中国泛癌种早筛早诊队列PANDA研究项目(Pan-cancer Early Detection in China,PANDA)正式启动。在此基础上,诺辉健康与北京大学医学部的联合实验室也同时揭牌。“我们把布局泛癌种产品作为长期战略的一部分。”朱叶青在仪式现场指出,PANDA计划将历时6年完成,诺辉健康将为此投入超过2亿元的研发费用,研究将纳入5万名受试者。

据了解,这项研究从发病率和死亡率最高的10大癌症中筛选出肺癌、乳腺癌、肠癌、胃癌、肝癌等20多个癌种构建算法模型,而超5万名受试者将分为4个阶段纳入。具体而言,首期算法模型建立阶段(PANDA-1)回顾性,入组7,500人;模型优化定型阶段(PANDA-2)回顾性,入组5,000人;模型独立验证阶段(PANDA-3)前瞻性,入组1.75万人;真实世界队列研究阶段(PANDA-4),入组2万人。

在肿瘤早筛这个赛道上,从来不乏有勇有谋的探路者,那么诺辉健康的半途入局,会赢下泛癌种早筛这个挑战、让一管血筛查多种癌症成为一种广泛的实践吗?

“皇冠上的宝石”

动脉网在数月前的一篇文章中便分析到,泛癌种早筛已经成为肿瘤早筛企业的兵家必争之地。

比如,燃石医学在2020年启动了国内首个前瞻性、多中心泛癌种早筛临床研究项目PREDICT,计划入组 1.4 万人。而一向高举高打的诺辉健康,入局不算早,但却给出了十分清晰的路线图。

泛癌种早筛产品开发火热的原因,一方面,是由于泛癌种早筛的确是一项真实需求。有数据显示,约1/3的人一生中会患癌,如果生存超过80岁,这一比例更提高到1/2。防癌与抗癌,早已是生活中绕不开的话题。但临床上,大多数癌症在中早期,甚至中晚期都没有特异性的身体表现,人们谈癌色变所惧怕的,正是一确诊即晚期的心理和生理的折磨。而对于大多数中早期癌症,目前并没有灵敏度足够高的临床筛查工具。如果有一种检测,可以高特异性、高灵敏度地一次性筛查出早期患癌的可能性,并将患癌部位定位缩小到1~2个,大概没有人会真的拒绝。

另一方面,泛癌种早筛技术正不断进化到可以在应用场景中大规模落地的水平。前瞻性临床数据显示,算法模型预估可以将癌症死亡人数降低39%,并潜在可以进一步降低癌症发生率。这在一定程度上得益于DNA甲基化技术在早诊早筛中的开发和应用。

但总体而言,泛癌种早筛仍然没能找到突破技术瓶颈的解决方案。以Grail在2021年6月公布的CCGA-3数据为例,在累计纳入受试者达15万人、花费超过4亿美元后,Grail的泛癌种产品Galleri整体敏感性仅51.5%,组织溯源性88.7%。如果根据临床分期逐阶段来看,I期患者检测敏感性仅为17%,II期是40%,显然不具备大规模商业化应用的条件,而这却几乎已经是现有的在研产品所能取得的最好数据。

究其原因,泛癌种早筛产品开发的技术难度其实非常大,这让它成了肿瘤早筛领域名副其实的皇冠上明珠。这是因为,泛癌种早筛需要同时准确做出细胞性质和组织来源两项判断,但所能利用的生物学信号却比其他类型的检测更加微弱。

众所周知,身体患癌的信号来自于肿瘤细胞。具体而言,人体的1个肿瘤细胞包含1个重量约为6pg的DNA 分子,和不超过1000万个拷贝的RNA分子,它们累计重量约20pg,及大约4200万个蛋白质分子。这些就是全部可能被检测到的癌症信号。在早期癌症中,肿瘤细胞数量少,癌症信号也十分微弱。以肺癌为例,早期肺癌患者体内肿瘤直径约1cm大小,包含细胞总数约为10亿个。如果抽取15ml外周血来做检测,其中包含的肿瘤细胞信号仅1.7拷贝左右的基因组数据,检测难度极大。

现阶段,血浆游离蛋白、基因序列突变,基因组拷贝数变化(CNV)、DNA甲基化和DNA片段化等生物标志物被广泛用于与肿瘤诊疗相关的研究。不过,它们或者信号丰度较低,或者信号维度较少,难以实现肿瘤信号捕捉和组织溯源两大功能。

实际上,由于如果仅基于现有的生物标志物,无论如何优化模型设计,泛癌种早筛的准确性进一步提升的难度始终极大。与大多数成熟企业聚焦在对现有生物标志物的整合不同,开发新的生物标志物、构建多组学算法模型,正成为泛癌种早筛新入局者创新的关键趋势。

自主研发的多组学模型

从PANDA研究项目公开的信息看,诺辉健康的泛癌种早筛产品选择了一个非常精巧的生物标志物,即游离RNA(cfRNA)。

这是一种容易被忽略的生物标志物,但它的信号丰度和信号维度都相对较高,是非常重要的肿瘤信号来源。在传统的认知中,RNA片段被认为是不稳定的,从而在临床端的应用和开发进展也相对缓慢。但新冠疫苗的实践证实,在适当的保存环境中,RNA片段的稳定性很高。

研究表明,在1cm3大小的早期肿瘤组织中,只有不到10%的肿瘤细胞在不同阶段的凋亡过程当中。大部分凋亡细胞会被身体里的巨噬细胞吞噬,不会释放出DNA。其中更小一部分肿瘤细胞没有被吞噬而被动释放出DNA,形成少量的游离DNA。与此相反,正常存活的每一个肿瘤细胞都会分泌大量RNA,尤其是非编码小RNA分子,它们会游离在血液中。

在传统的中心法则指引下,人们主要关注帮助DNA编码蛋白质的mRNA。实际上,而具有编码功能的mRNA在全部细胞RNA中的占比不到5%。换言之,非编码RNA是一种丰度很高的信号来源。这些RNA及其片段非常大量地存在于血液、尿液、唾液、粪便等中。越来越多的研究表明,它们承担了非常关键的生命调节功能。

诺辉健康首席科学家陈一友博士表示,诺辉健康选择游离RNA作为构建泛癌种早筛算法模型的生物标志物,还有一重重要的原因在于,DNA片段化、DNA甲基化等生物标志物的核心知识产权专利大多掌握在海外企业手中,如果要走出一条具有国际自主知识产权的泛癌种早筛道路,则必须要开拓新的维度。

目前,诺辉健康自建的STAR-seq技术平台,将游离DNA和RNA混合建库,通过单次测序反应,同时检测样本中的DNA和RNA信号,这便是诺辉健康布局泛癌种早筛所采用的底层技术。当然,或许技术的创新本身没有太过惊艳的亮点,但持续产生的研究数据,正不断验证STAR-seq技术平台的战斗力。

这个技术概念提出来后,诺辉健康已经迅速完成了一系列小规模前期验证,这也成为泛癌种项目在内部立项的基础。此前,诺辉健康将STAR-seq技术平台应用于肝癌早筛产品苷证清的开发,并在2021年9月的中国临床肿瘤学会学术年会(CSCO)上发布了苷证清的预研数据结果。

在这项研究中,诺辉健康共入组645位受试者,其中包括264位确诊肝癌患者,以接近真实世界高风险目标筛查人群,而不是侧重在肝癌的中晚期患者。其中,阳性组主要纳入AFP小于400ng/ml,甚至小于20ng/ml的A、B期肝癌患者;对照组主要纳入肝硬化、肝炎等肝癌高风险人群以及健康人群。数据表明,经高通量测序,结合多重蛋白检测和专利人工智能算法,苷证清的阴阳性判断灵敏度和特异性均达到97.9%。

组织溯源方面,诺辉健康也借助公共数据库完成了STAR-seq技术平台对14种主要的癌症溯源性能的验证。据陈一友博士介绍,以乳腺癌组织溯源为例,在模型验证过程中,STAR-seq技术确认了215例乳腺癌中的超过210例来源于乳腺组织。总体而言,STAR-seq技术的组织溯源准确性,在训练集中达到96%,在验证集中为95%。

癌种覆盖方面,据了解,诺辉健康选择了14种重点癌症,涵盖中国10种高死亡率癌症和10种高发病率癌症。这些癌种覆盖了全部患癌和死于癌症人群的80%以上。此外,在不同的应用场景中,诺辉健康还计划叠加另外8种癌症,从而将覆盖人群比例提升至90%。“PANDA项目的设计思路是覆盖不低于22种癌症,这是我们的目标。”陈一友博士表示。

而对于PANDA项目的筛查准确性,陈一友博士给出了诺辉健康的两重目标。首先是精准判断癌症与非癌症,“我们希望,当没有检测到癌症信号时,这个判断的准确性是98%,也即是诺辉健康泛癌种早筛产品的特异性要超过98%。”其次是在阳性判读的基础上,通过内镜、影像等临床金标准验证,诺辉健康希望其组织溯源准确性要超过90%。朱叶青也在当天的活动上表示,相比于单癌种早筛产品更侧重于对阴性预测值的极致追求,在泛癌种早筛产品的开发过程中,为了减少给用户带来不必要的临床检查可能性,还应该尽可能将阳性预测值做到最高。

诺辉健康胜算几何?

在PANDA研究项目启动的消息出来前,诺辉健康在人们的认知中,是单癌种早筛产品化最强有力的推动者。从噗噗管、常卫清到幽幽管、宫证清,再到苷证清,诺辉健康的单癌种早筛产品覆盖了结直肠癌、胃癌、宫颈癌、肝癌等国内发病率极高的癌种,成为了一家具备平台能力的肿瘤早筛企业。

从某种意义上讲,诺辉健康带火了肿瘤早筛的开发实践。而如今,诺辉健康高调入局泛癌种早筛,既是顺势而为,更或将开启国内肿瘤早筛产品化的新航程。

那么,即便是诺辉健康下场,这场历时6年的研发马拉松会跑到终点吗?而终点的风景,会是大家希望看到的吗?动脉网看来,至少从当下往前看,诺辉健康为开发泛癌种早筛产品这场鏖战,做好了“人、财、物”的准备。

首先是人。朱叶青告诉动脉网,诺辉健康入局泛癌种早筛的目的,是要实现这一高难度技术的产品化,这无疑对早期的研究提出了更高的要求。为此,诺辉健康在PANDA项目研究中组建了非常强大的临床专家资源,由北京大学常务副校长、医学部主任乔杰院士担任研究的主PI,撬动北京大学医学部体系的十余所所医院共同参与,从而在专家、科研、实验室、人才培养、临床试验等角度保障研究顺利进行。

乔杰院士在致辞中,十分认可STAR-seq技术平台和它的早期验证研究,她对北京大学医学部与诺辉健康之间的研发合作寄予厚望。“我们相信此次中国泛癌种早筛早诊队列PANDA研究项目一定能够助力健康中国行动,助力国家加快构建新发展格局,推动高质量发展。”在她看来,“PANDA项目将建设国际一流水平的联合实验室,打造一支研发的‘国家队’,开展扎实严谨的临床试验,推动中国早日实现高发癌症的可防可治。”这种自上而下的认可,无疑是诺辉健康推进泛癌种早筛产品开发的一项关键支撑。

其次是现金流。泛癌种早筛产品的各个阶段,都会对研发企业的资金实力形成考验。无论是算法优化中海量的生物信息处理,还是大规模前瞻性研究中的持续人力、物力,都需要不菲的投入。

自2021年上市以来,诺辉健康的营收保持了三位数增长,现金储备也比较充裕。根据最新财报数据,诺辉健康仅2022年上半年就实现营业收入2.26亿元,同比增长414%,毛利润1.85亿元,同比增长650%,而毛利率更是从2021年上半年的56.2%升至82.0%,预计到2024年会实现盈亏平衡,这让诺辉健康有能力去支撑整个研究。

最后是技术实力。与在单癌种早筛产品开发中直接对标全球肿瘤早筛龙头Exact Science类似,诺辉健康在泛癌种早筛产品研发之初就锚定Grail。按照朱叶青的说法,诺辉健康选择了与Grail完全不同的生物标志物和算法模型来攻克泛癌种早筛这一难题,就像选择从不同的路线尝试登顶珠穆朗玛峰,“我们希望可以后发先至。“而PANDA研究项目是全球首个覆盖DNA、RNA和蛋白质全维度,以实现液体活检泛癌种筛查和早期诊断的突破式创新,也在前期的研究中表现出了癌症判定和来源追溯的潜在优势。

当然,我们仍然无法预判诺辉健康的这份决心,能否改变泛癌种早筛的可及性,但这场规模宏大的尝试,必然将推动这类产品走向商业化,我们只是希望它来得更快、更稳。